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壳寡糖对动脉硬化的作用研究

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动脉粥样硬化每小时夺命300条
  动脉粥样硬化(AS)系指由脂质、碳水化合物、血液成分的灶状沉积、结缔组织和钙沉积所致并伴有动脉中膜改变的联合病变,是动脉硬化最常见的类型。其临床表现,主要是受累器官不同程度地缺血,如脑动脉硬化,可引起脑部缺血,乃至脑萎缩,或造成脑血管破裂出血。冠状动脉粥样硬化者,如果管径狭窄达50%以上,则可发生心绞痛、心肌梗死及心律失常等病状,甚至发生猝死。据不完全统计,我国每年新发生的、与AS相关的心脑血管疾病患者中,脑卒中病例约300万人,心肌梗死病例约60万人,其中由此引发的心脑血管疾病的总死亡人数约260万人/年,平均每小时死亡300人。上述触目惊心的数字充分说明,AS已成为当前威胁人类健康的最主要的疾病杀手之一。所以,预防动脉粥样硬化,可以减少发生心脑血管病的危险性,对延年益寿有十分重要的意义。
  据研究发现,一般人在20岁左右,即可开始有脑动脉弹性逐渐减退的趋势,40岁以后逐渐明显,50岁以后会出现早期症状。据相关文献报道,为了保持人体的正常生理功能,避免早期发生动脉硬化,预防比治疗还要重要。
  血管内皮细胞受损动脉周样硬化的罪魁祸首
  讫今,AS的发病机制尚未完全明了,但大量人及动物的病理生理观察多支持损伤反应学说,认为AS病变始于血管内皮细胞受损和/或由此引起的内皮功能不良。其间,炎症反应作为一种代偿性反应,最初是一种具有防御意义的保护性反应,当反应过度并逐渐演变为慢性时则形成病理性斑块。在AS的发生、发展过程中,各种促炎和抗炎因子如TNF-α、IL-8、IL-10、粘附分子(ICAM-1 /VCAM-1)等所形成的炎性因子调节网络可能起主导作用。
  壳寡糖因其良好的水溶性、较低的粘滞性及高度的生物可降解性而受到人们的青睐,并在生物工程、医药卫生等领域得到广泛应用。大量研究证实,壳寡糖具有降低血脂、调节胆固醇、降低血压及调节血糖的功效。自上世纪90年代开始,国内外学者开始致力于壳寡糖的抗心血管疾病机制研究,并取得相当的进展,其作用机理可归纳为以下几点:
  壳寡糖促进抗炎分子表达,逆转血管内皮细胞受损,保护动脉血管
  赵鲁杭等研究表明,壳寡糖可从转录及翻译水平,直接诱导正常小鼠巨噬细胞(RAW294.7)高表达抗炎因子IL-18、IL-1β,并具有浓度及时间依赖关系。实验亦证实,小鼠巨噬细胞在脂多糖刺激下将过表达IL-6、TNF-α等炎症因子,在IFN-γ刺激下则过表达NO,而壳寡糖可显著抑制脂多糖及IFN-γ对巨噬细胞的刺激效应,并具有浓度依赖关系,但没有明显的时间依赖关系。进一步研究发现,壳寡糖通过阻断TNF-α的表达而间接抑制IL-6的分泌;通过阻断核因子NF-κB的表达,从而达到抑制可诱导性NO合酶(iNOS)及NO表达的目的。同时,动物实验证明,壳寡糖可促进H22荷瘤小鼠高表达IL-2及IFN-γ。另外,高浓度壳寡糖还可直接促进血管内皮细胞的凋亡。众多体外实验显示,壳寡糖具有明显的抗氧化作用。本实验室以脐静脉内皮细胞株ECV304为研究对象,以H2O2为炎性刺激物,首次证实,壳寡糖可逆转H2O2对ECV304细胞所致的损伤,具体表现为:提高细胞活力;降低H2O2所致的细胞凋亡;增加胞内超氧化物岐化酶、谷胱苷肽过氧化物酶、NO及NOs的表达,降低胞内丙二醛的水平;增加胞外NO的分泌量。该研究结果提示,壳寡糖对血管内皮细胞的氧化性损伤具有预保护作用。综上所述,壳寡糖可通过促进抗炎因子的表达,抑制致炎因子的分泌,预防氧化应激所致的血管内皮细胞损伤等途径,对抗外源性刺激对血管的损害,从而发挥抗动脉粥样硬化的作用。
  壳寡糖清除自由基,改善动脉粥样硬化现状
  此外,研究表明:自由基引发的脂质过氧化与动脉粥样硬化斑块的发生和发展关系非常密切。缺血缺氧时机体产生大量氧自由基,自由基与细胞生物膜的脂质产生脂质过氧化反应,生成细胞毒性物质脂质过氧化物并由此发生连锁反应, 使蛋白分子交联、核酸交联、DNA损伤变异,造成细胞形态和功能变化。已有研究资料表明, 大量的脂质过氧化物及分解产物如丙二醛( MD A) 可损伤动脉壁而导致粥样硬化的发生和发展。而机体内的超氧化物歧化酶,可清除氧自由基,对细胞生物膜起保护作用,从而治疗动脉粥样硬化斑块,而壳寡糖具有促进机体内SOD分泌的作用,通过该机制,进一步改善机体动脉粥样硬化作用。
  修复受损的血管内膜细胞,预防粥样动脉硬化
  而且,由于生活习惯不健康、饮食不科学等因素导致血管内膜损伤,血管通透性增加,血浆脂蛋白进入内膜,引起血管平滑肌细胞增生和巨噬细胞的清除反应,巨噬细胞摄入大量的胆固醇而形成泡沫细胞。此外,血管内膜损伤后,血小板聚集释放凝血因子导致血管收缩和微血栓形成,最终导致动脉粥样硬化斑快的形成。所以,血管损伤是动脉粥样硬化发生的前提。由于壳寡糖可以减少导致血管内膜损伤的诸多因素,具有保护血管内膜的作用,从而保持血管内膜细胞的完整性,预防并改善动脉粥样硬化的症状。

  刘洪涛:中国科学院大连化学物理研究所博士研究生,从事壳寡糖与心脑血管疾病研究多年。

节选自中国科学院大连化学物理研究所《壳寡糖抑制动脉粥样硬化形成的药理机制研究》论文